Klassifikation Brustkrebs, Brustkrebsarten

 

Brustkrebsarten, Brustkrebs Klassifikation, Tumorstadium Klassifikation, TNM, Molekulare Tumorklassifikation, HER2 positive, Entartungsgrad bzw. „grading”

Experten verwenden verschiedene Begriffe wie Staging, Grading, Stadieneinteilung oder eben Klassifikation, um darzustellen, wie weit sich der Krebs ausgebreitet hat.
Zellarme Tumore wachsen langsam und breiten sich sternförmig aus. Zellreiche Knoten haben eine knollenartige Form und haben eine schnelle Zellteilung.

Zu den häufigsten Brustkrebsarten gehören:

Nichtinvasive Karzinome

Duktales Carcinoma, insitu (abgekürzt DClS, CDIS):

Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) ist eine Vorstufe von Brustkrebs, eine Brustkrebs-Frühform, die sich nicht in das umgebende Gewebe ausbreitet („in situ“ = „am Ort“, nicht-invasiv).

Das duktale Carcinoma in situ (DCIS) hat die Basalmembran (Trennungsschicht zum Gewebe) noch nicht durchbrochen, kleidet praktisch die Milchgänge und Drüsenläpppchen aus und wächst nicht in die Umgebung ein (nicht invasiv, nicht infiltrativ).
DCIS kann keine Metastasen bilden, entstehen keine Tochtergeschwulste im Körper.
Da beim DCISbesteht das Risiko, dass sich daraus Brustkrebs entwickelt,  empfehlen Mediziner alle Frauen mit DCIS zu behandeln.
DCIS ist fast immer heilbar.
Die möglichen Therapien sind eine Operation, Bestrahlung und auch eine antihormonelle Therapie mit Tamoxifen.

Lobuläre Neoplasie (abgekürzt LN):

veränderte Zellen in den Drüsenläppchen, häufig auch LIN genannt, Lobuläre intraepitheliale Neoplasie.

Bei einer Neoplasie bilden sich fehlerhafte Zellen in den Drüsenläppchen oder in der Übergangszone zwischen Läppchen und Milchgang.
In über der Hälfte der Fälle treten sie an mehreren Stellen (multifokal) in der Brust auf, in einem Drittel in beiden Brüsten gleichzeitig.
Viele Frauen mit Lobulären Neoplasie erkranken nicht an Brustkrebs.
Mögliche Therapie ist eine Operation.

Andere Brustkrebs-Vorstufen:

• Intraduktale Hyperplasie (UDH), wenn sich zu viele normale Zellen in den Milchgängen befinden,
• Intraduktale atypische Hyperplasie (ADH),  veränderte Zellen in den Milchgängen
• Flache epitheliale Atypie (FEA), veränderte Zellen im Deckgewebe von Milchgängen oder Drüsenläppchen

 

Invasive Karzinome

Invasives duktales Karzinom (IDC):

Brustkrebs der Milchgänge,  ein Brustkrebstyp, der von den Epithelzellen der Milchgänge ausgeht und sich in umliegendes Gewebe ausbreitet. Als IDC  werden verschiedene mikroskopisch unterschiedliche Karzinome zusammengefasst.
Das IDC ist die häufigste Form des Brustkrebses, mit etwa 70 Prozent aller Brustkrebserkrankungen, entsteht in vielen Fällen aus dem
duktalen Carcinoma in situ (DCIS).

Invasives lobuläres Karzinom (ILC):

Tumor der von den Zellen der Drüsenläppchen ausgeht und sich in umliegendes Gewebe ausbreitet.
Das ILC tritt bei 5 bis 15 Prozent der Patientinnen auf.
Invasiv-lobuläre Karzinome können sehr oft ohne einen Tastbefund auftreten und sind in der  diagnostischen Untersuchungen manchmal schwer zu erkennen.
Ein ILC kann an mehreren voneinander entfernten Stellen der Brust  beidseitig auftreten (multizentrisches Auftreten).
Die Prognose kann je nach Typ kann eine gute aber auch schlechtere sein.

Muzinöses, tubuläres und papilläres Mammakarzinom:

Die 3 verschiedenen Arten von Mammakarzinom gehören je mit 1-2% der   zu den seltenen Brustkrebsarten.
Gewebetypen. Die Mehrzahl von diesen Tumoren mit günstiger Differenzierung (Grading 1) haben eine sehr gute
Prognose. Das 10-Jahres-Überleben beträgt laut klinischen Untersuchungen über 80%.

Inflammatorisches Mammakarzinom:

Das inflammatorische Karzinom ist eine besonders aggressive Form des Brustkrebses.
Aufgrund der äußeren Erscheinung kann mit einer Entzündung der Brust verwechselt werden.
Bei der Untersuchung ist nur eine vergrößerte, warme, gerötete Brust mit geschwollener, verdickter Haut (Ödem) sichtbar.
Manchmal kommen Schmerzen dazu.
Häufig werden Lymphgefäse und Lymphknoten befallen, können in der Achselhöhle auf
der betroffenen Seite getastet oder mit Ultraschall gesehen werden.

Da meistens die gesamte Brusthaut betreffen ist, solle eine primäre, auch neoadjuvant genannte Chemotherapie durchgeführt werden.
Weitere nachfolgende Behandlungsmöglichkeiten: Operation, Bestrahlung, evtl. auch Antikörpertherapie.

Morbus Paget Karzinom, Krebs der Brustwarze

Zu den ersten Anzeichen für Morbus Paget (Paget-Krankheit) zählen Rötungen und Schuppen auf der Haut der Brustwarze oder des Warzenhofes.
Die scheinbar harmlosen Ekzeme (schuppende Rötung) Symptome verursachen nur leichte Reizungen.
Es können spontan Verbesserung der Haut auftreten, die aber bedeuten nicht, dass die Krankheit verschwunden ist.
Bei vorschreiten der Krankheit können schwerere Symptome entstehen, wie Kribbeln, Jucken, hohe Empfindlichkeit, Brennen und Schmerzen. Auch ein Ausfluss aus der Brustwarze ist möglich.

Krebs der Brustwarze tritt auf bei 2-3% der bösartigen Brusterkrankungen und überwiegend in Verbindung mit einem DCIS oder invasiv duktalen Karzinom.
Die richtige Diagnose kann nur durch eine Biopsie gestellt werden, die bei Hautveränderungen im Bereich der Brustwarze immer erfolgen sollte.
Bei der Therapie wird die vollständige chirurgische Entfernung der Tumorzellen durchgeführt.

Jeder Brustkrebstyp hat ganz bestimmte Gewebemerkmale.
Es gibt Brustkrebse, die empfindlich auf Signale von Geschlechtshormonen reagieren, oder Karzinome, die mit Rezeptoren (Empfangsantennen) für Wachstumsfaktoren ausgestattet sind.
Daneben gibt es eine Reihe von Sonderformen, die allerdings nur selten auftreten. Die wichtigsten:

• Invasives papillares Karzinom
• Das Sarkom: Der Tumor geht vom Weichteilgewebe der Brust aus, z. B. vom Binde-, Fett- oder Lymphgewebe.Tumore können zellarm oder zellreich sein. Es gibt auch Zwischenformen.
  Es tritt selten auf, wenn doch, wird es lokal mit ausreichendem Sicherheitsabstand entfernt. Durch eine Bestrahlung der Brust kann das hohe Risiko eines Wiederauftretens reduziert werden.
• Die Lymphome sind selten. Sie sind eine bösartige Zellveränderung, die vom lymphatischen System ausgehen. Beim Schnellschritt kann die Abgrenzung zum invasiven Brustkrebs schwierig sein. Die medikamentöse Therapie reicht hier aus. Eine Entfernung der Lymphknoten ist nicht nötig
• Morbus Paget: er entsteht überwiegend einseitig aus einem duktalen Karzinom, der auch die Brustwarze mit Brustwarzenhof befallen kann. Anfänglich ruft er eine entzündliche Veränderung der Brustwarze hervor. Bei fortgeschrittenem Stadium kann die Brustwarze sich einziehen.
• Proklaktin Karzinom wird durch erhöhtes Proklaktin erzeugt. Proklaktin ist das Milchbildungshormon.

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Molekulare Tumorklassifikation

Nach der Biopsie wird die Gewebeprobe mit Hilfe spezifischer Nachweismethoden untersucht und getestet, ob die Tumorzellen Bindungsstellen (Rezeptoren) für die Sexualhormone Östrogen und Progesteron haben und wie hoch die Anzahl der HER2-Rezeptoren auf der Tumorzelle ist.
Diese Bestimmung ist für eine mögliche, erforderliche, zielgerichtete Therapie wichtig.

HER2 Wachstumsfaktor

Human epidermal growth factor receptor 2,
wörtlich übersetzt aus dem Englischen: Vom Menschen stammender (Humaner) an der Zelloberfläche befindlicher (Epidermaler) Wachstumsfaktor-Rezeptor 2.

Ist der neueste aller Gewebemerkmale, das in die Pflichtuntersuchungen der Pathologen aufgenommen wurde. Von seinem Vorhandensein ist abhängig, ob eine Anti-HER2 Behandlung mit Antikörper Herzeptin (Trastuzumab) oder mit dem Tyrosinkinase-Hemmer Tyverb (Lapatinib) angewendet wird.

HER2 positive Brustkrebs ist eine Tumorform, bei der die Krebszellen vermehrt den Eiweißstoff HER2 bilden.
Wie eine Antenne sitzt HER2 auf den Krebszellen und vermittelt Wachstumssignale ins Innere der Tumorzelle.

HER2-Rezeptor-Status

Testergebnis von HercepTest, Dako-Test wird mit einem Score-Wert von 0-3 bewertet:

• negativ: 0 und 1
• negativ: 2+ wenn sich mindestens 10% der Zellen anfärben und der FisH-Test negativ ist
• positiv: 2+ wenn sich mindestens 10% der Zellen anfärben und der FisH-Test positiv ist
• positiv: 3+ wenn sich mindestens 30% der Zellen anfärben

Für eine Anti-HER2-Therapie ist ein Ergebnis „positiv“ notwendig

Intrinsische Subtypen des Mammakarzinoms

Intrinsisch bedeutet: aus dem Innersten der Zelle.
Die Subtypen werden definiert auf Basis der Eigenschaften „aus dem Innersten der Zelle selbst“,  aus ihrer Erbsubstanz im Zellkern.

Mit der DNA-Microarrays aus dem Tumorgewebe kann man fünf verschiedene Hauptgruppen des Mammakarzinoms unterscheiden:

• Hormonrezeptorpositive Tumor mit geringer Aggressivität, Luminal-A, wächst langsam und ist stark hormonabhängig. Chemotherapie ist meistens nicht notwendig
  
• Hormonrezeptorpositive Tumoren mit höherer Aggressivität, Luminal-B, kann auf Hormontherapie und auf  Chemotherapie ansprechen.
  
• HER2-positive Tumoren (erbB2-Phänotyp): reagiert gut auf Antikörper und Chemotherapie
• HER2-negative Karzinome mit Basalzell-Eigenschaften, basal-like Phänotypen
• HER2-negative Karzinome ohne Basalzell-Eigenschaften, normal-like Phänotypen

Der „luminale” Subtyp besitzt im Zellkern Rezeptoren für die Hormone Östrogen und Progesteron.
Der HER2-Subtyp besitzt einen Wachstumsfaktor-Rezeptor auf der Zelloberfläche.
Alle diese Rezeptoren kann man durch Wirkstoffe gezielt blockieren und so das Wachstum des Tumors stoppen.

Der „basal-like” Subtyp besitzt hingegen keine derartigen Rezeptoren und hat eine schlechte Prognose. Im Bereich der auf molekulare Ziele gerichteten Therapie („targeted therapy”) sind bis heute die Fortschritte beim HER2-positiven Subtyp am deutlichsten zu erkennen.

Die zurzeit noch experimentelle molekulare Tumorklassifikation könnte in Zukunft eine bessere Abschätzung der Prognose und der voraussichtlichen Wirkung der Hormon- und Chemotherapie ermöglichen.

 

 

Hormonrezeptoren

Die Hormone Östrogen und Progesteron können das Wachstum von Brustkrebszellen beeinflussen. Sie docken an Bindungsstellen (Rezeptoren) der Zelle an, die dann das Wachstumssignal ins Zellinnere weiterleiten.

Hormonrezeptor-Status  ER/PR

ist als Prognosefaktor unbestritten, wird bei etwa 70 bis 80 Prozent der Frauen gefunden, mit unterschiedlich starker Ausprägung. Je mehr hormonsensible Zellen der Tumor hat, desto günstiger ist der Krankheitsverlauf, weil eine Anti-Hormontherapie aussichtsreicher macht.

Der Östrogenrezeptor ER oder der Progesteronrezeptor PR sind Eiweiße, an die die weiblichen Geschlechtshormone binden können.

Um zu ermitteln, ob ein Tumor hormonabhängig wächst, wird untersucht, wie groß der Anteil der Zellen und die Menge der entsprechenden Rezeptoren ist. Reagiert mehr als ein Prozent aller Tumorzellen auf das spezielle Markierungsverfahren, geht man davon aus, dass der Tumor hormonempfindlich ist. Ausgedrückt wird dies durch die Angabe ER+ (Östrogenrezeptor-positiv) und/oder PgR+ (Progesteronrezeptor-positiv).

Wenn Tumorzellen hormonabhängig wachsen, bedeutet dies andererseits, dass sich ihr Wachstum durch Hormonentzug verlangsamen oder stoppen lässt. Dann kann eine (Anti-)Hormontherapie wirksamer sein als eine Chemotherapie.

Bei den Frauen, die an Brustkrebs erkranken können die Rezeptoren an den Brustkrebszellen im Übermaß oder überhaupt nicht vorhanden sein

Ausgedrückt wird dies durch die Angabe:

• ER+ (Östrogenrezeptor-positv)
• ER- (Östrogenrezeptor-negativ)
• PgR+ (Progesteronrezeptor-positiv)
• PgR- (Progesteronrezeptor-positiv).

Das dreifach negative Mammakarzinom, tripelnegativ TNBC

Rund 10–17 % aller Brustkrebspatientinnen sind tripelnegativ TNBC.

Das triple-negative Mammakarzinom (TNBC) ist ein Subtyp des Mammakarzinoms, das histopathologisch durch fehlende Östrogen (ER)- und Progesteronrezeptoren (PR) sowie HER2-Expression definiert wird. Als Begriff erstmals erwähnt wurde es im Jahr 2007.

Das dreifach negative Mammakarzinom zeichnet sich durch verschiedene Eigenschaften aus: es verhält sich biologisch aggressiv und tritt bevorzugt bei jüngeren Patientinnen auf.
Noch dazu, bei jüngeren Patientinnen kommt oft vor zusammen mit BRCA1-Mutationen (etwa 75 % der Brustkrebspatientinnen mit BRCA1-Mutation sind auch triple-negativ).

Bildgebend-diagnostisch und histopathologisch weist es Besonderheiten auf.
Bei dem triple-negativen Mammakarzinom sind die therapeutischen Möglichkeiten erschwert. Für die Therapie wird hauptsächlich eine intensive Chemotherapie bevorzugt.
Bezüglich der lokalen Therapien gibt es derzeit keinen Anhalt für andere Behandlungsrichtlinien als bei anderen Brustkrebs-Subtypen. Weitere Studienergebnisse müssen abgewartet werden, um diesen Patientinnen in Zukunft zunehmend maßgeschneiderte Behandlungen anbieten zu können.

Das dreifach positive Mammakarzinom

bedeutet, dass der Tumor

• Progesteronrezeptor positiv ist, reagiert auf Progesteron
• Östrogenrezeptor positiv ist, reagiert auf Östrogen
• HER-2-neu positiv ist, zeigt Antikörper auf Herceptin

Nach einer OP und Bestrahlung kann eine antihormonelle Therapie mit z.b. Tamoxifen oder einem sog. Aromatase-Hemmer erfolgen.

Ein triple-positiver Krebs weist auf eine sehr gute Heilungschance (abhängig von Stadium und genauer Histologie)

Immune Reactive Score IRS (immunhistochemischer Score)

Hormonrezeptorstatus wird bei einer pathologischen Untersuchung des Tumors durchgeführt, bei dem der Pathologe das Brustkrebsgewebe mit einem Antikörper anfärbt.

Das Ergebnis wird durch den Immune Reactive Score IRS (immunhistochemischer Score) beziffert.

Für die Berechnung werden Werte für die Farbintensivität der Tumorzellen (0 bis 3) und der Prozentsatz der im Test positiv reagierenden Zellen (0 bis 4) miteinander Multipliziert.

Östrogenrezeptor (ER): IRS von 0 bis 12
Progesteronrezeptor (PR): IRS von 0 bis 12

 

 Ki-67 Proliferationsindex MIB1, Proliferationsaktivität

Wachstumsaktivität des Tumorgewebes  (Proliferationsaktivität) wird mit Ki-67 Proliferationsindex MIB1 angegeben, wird mit speziellen Labormethoden bestimmt.
MIB1 ist ein Monoklonaler Antikörper zur immunhistochemischen Anfärbung des KI-67 Proteins.

Ein niedriger Index zeigt an, dass die Zellteilung gering und das Wachstum des Tumors damit langsam ist.
Je niedriger, desto geringer die Proliferationsaktivität (Wachstumsaktivität) des Tumorgewebes.

 

Tumorstadium Klassifikation, TNM

Eine weltweit einheitliche Stadieneinteilung bei Brustkrebs, die in ähnlicher Weise auch bei anderen Krebserkrankungen angewendet wird – das so genannte TNM-Schema.

• „T“ steht dabei für die Ausdehnung des Primärtumors, d.h. für die Tumorgröße. Je höher die Zahl nach dem T, desto größer ist der Tumor.
• „N“ steht für die befallenen Lymphknoten (Nodus = Knoten). Je höher die Zahl nach N, desto weiter ist der Befall der Lymphknoten fortgeschritten. N0 = keine, N1 = 1 bis 3 in der Achsel, N2 = 4 bis 9 in der Achsel, N3 = 10 oder mehr in der Achsel oder in der Umgebung von Schlüsselbein
• „M“ steht für Absiedlungen (= Metastasen). Gemeint sind hier Fernmetastasen, die weiter entfernte Bereiche des Körpers befallen haben, z.B. die Lunge, Leber oder Knochen.

• T0 = kein Anhalt für einen Primärtumor
  • T1 = der Primärtumor ist kleiner als 2 cm
  • T2 = der Primärtumor ist 2 – 5 cm groß
  • T3 = der Primärtumor ist größer als 5 cm
  • T4 = alle Tumoren, die in die Haut oder in die Brustwand eingewachsen sind
  • Tx = der Tumor konnte nicht beurteilt werden

 

• NX = Lymphknoten lassen sich auf Krebsbefall nicht beurteilen
  • N0 = kein Befall der regionären Lymphknoten
  • N1 = Metastasen in Lymphknoten der Achselhöhle nachweisbar
  • N2 = Metastasen untereinander oder in Nachbarschaft fixiert
  • N3 = Metastasen in Lymphknoten entlang der Arteria mammaria interna (= innere Brustwandarterie)

Nach der Biopsie der Wächterlymphknoten (Sentinel Lymph Node Biopsy):
• N0 (sn) = der Wächterlymphknoten (sn) ist frei
• N1 (sn) = der Wächterlymphknoten (sn) ist befallen

• MX = kein klinischer Nachweis von Fernmetastasen
  • M0 = keine Fernmetastasen
  • M1 = Fernmetastasen nachweisbar

Entartungsgrad bzw. „grading” – Charakterisierung der Tumorzellen

Die Aggressivität und Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors – und damit dessen Prognose. Beim so genannten „grading” werden die Tumoren, nach dem Ausmaß ihrer Veränderung von der Ursprungszelle, in vier Grade eingeteilt:

• G1-Tumoren: ihrem Ursprungsgewebe sehr ähnlich, noch gut differenziert, wachsen langsam und wenig aggressiv.
• G2-Tumoren: mäßig differenziert
• G3-Tumoren: schlecht differenziert
• G4-Tumoren: undifferenziert, kaum noch als Ursprungszelle zu erkennen, wachsen schnell und neigen dazu, aggressiv in benachbartes Gewebe einzuwachsen.

Weitere Prognosefaktoren:

L-Klassifikation, Lymphgefäßinvasion

Beschreibt ob Tumorzellen in die Lymphbahnen eingedrungen sind

• LX Lymphgefäßinvasion kann nicht beurteilt werden
• LO Keine Lymphgefäßinvasion, Lymphgefäße in der Tumorumgebung sind frei von Krebszellen
• L1 Lymphgefäßinvasion, Lymphgefäße in der Tumorumgebung sind befallen
• L2 makroskopische Lymphgefäßinvasion möglich

V–Klassifikation, Veneninvasion

Beschreibt das Vorliegen von sogenannter Einbruch (Invasion) der Tumorzellen in die Venen

• VX Veneninvasion kann nicht beurteilt werden
• VO Keine Veneninvasion
• V1 Mikroskopische Veneninvasion
• V2 Makroskopische Veneninvasion

R-Klassifikation, Residualtumor

Beschreibt das Vorliegen von Residualtumor (Resttumor) nach OP.

• RX Vorhandensein von Resttumor kann nicht beurteilt werden
• RO Kein Residualtumor, tumorfreie Ränder
• R1 Mikroskopischer Residualtumor
• R2 Makroskopischer Residualtumor, Tumorzellen sind im Resektionsrand mit bloßem Auge zu sehen