Mutationen von BRCA1 und BRCA2 und Beziehung zu Brustkrebs
BRCA1 und BRCA2 sind zwei Gene, die mit erblichem Brust- und
Eierstockkrebs in Verbindung stehen.
Etwa 10-15 % aller Fälle von Brustkrebs und 15 % von Eierstockkrebs sind erblich bedingt.
Normale BRCA1- und BRCA2-Gene unterdrücken offenbar das Wachstum von Tumoren (daher der Name “Tumorsuppressorgene” für diese Gruppe von Krebsgenen.
BRCA1 und BRCA2 (die Abkürzung bedeutet breast-cancer, das englische Wort für Brustkrebs). Durch eine Mutation können die normalen Funktionen der BRCA1- und BRCA2-Gene, die in Kontrollmechanismen von Zellwachstum und Zellteilung eingebunden sind, beeinträchtigt werden. Wenn Zellen aufgrund einer Veränderung im BRCA1 oder BRCA2-Gen unkontrolliert wachsen, kann Krebs entstehen. Deshalb haben Frauen mit einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen ein erhöhtes Risiko, Brust und/oder Eierstockkrebs zu bekommen. BRCA2
BRCA2-Mutationen wurden auch mit einem Risiko für den männlichen Brustkrebs und Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Männern mit BRCA-Gen Mutationen haben einem vierfach erhöhten Prostatakarzinomrisiko. Es ist auch bewiesen, dass wenn ein Mann mit einem mutierten BRCA an Prostatakrebs erkrankt, ist dieser meist aggressiver als bei normalem BRCA.
Die Wahrscheinlichkeit, ein defektes BRCA1 oder BRCA2 zu vererben, liegt sowohl bei Männern wie bei Frauen bei exakt 50%. Wenn die Mutter eine Mutation von BRCA1 oder BRCA2 hatte ist diese zu 50% vererbbar auf die Kinder.
Prävention von Brustkrebs mit BRCA1-Gen Mutation mit Denosumab (XGeva, Prolia)
Siehe hier: => Brustkrebs Prävention mit Denosumab
Erblicher Brust- und Eierstockkrebs
Brustkrebs ist in unserer Bevölkerung die häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Man geht davon aus, dass etwa jede 10. Frau im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs erkrankt. In Deutschland wird jedes Jahr bei etwa 46.000 Frauen eine solche Krebserkrankung festgestellt. Man schätzt, dass 5 bis 10 Prozent aller bösartigen Brusttumoren auf der Grundlage einer ererbten Veranlagung (Prädisposition) entstehen. Wenn mehrere Frauen in einer Familie an Brust- und/oder Eierstockkrebs erkranken und die Krebserkrankungen in jungem Alter aufgetreten sind, kann das ein Hinweis auf die erbliche Form von Brustkrebs sein. Aufgrund einer solchen Familienvorgeschichte lässt sich ein Risiko für das Auftreten von Brustkrebs ermitteln, das auf Erfahrungswerten aus großen Familienuntersuchungen beruht.
Frauen, die die typischen Mutationen im Bereich von BRCA1 oder BRCA2 tragen haben ein bis zu 80-prozentiges Risiko für Brust- und ein 20- bis 40-prozentiges Risiko für Eierstockkrebs.
Das BRCA1-Gen liegt auf dem Chromosom 17, das BRCA 2-Gen auf Chromosom 13. Beide greifen in die Regulation des Zellzyklus ein und schützen vor unkontrolliertem Zellwachstum.
Es gibt mehrere hundert verschiedene Mutationen auf beiden BRCA-Genen. Die am häufigsten vererbten BRCA-Mutationen resultieren in verkürzten BRCA-Proteinen. Die mutierten Proteine sind nicht oder nur eingeschränkt zur Komplexbildung mit anderen Proteinen fähig. Die Folge ist, dass die Reparatur von DNS-Doppelstrangbrüchen, wie sie spontan und besonders durch Röntgenstrahlung hervorgerufen werden kann, beeinträchtigt sein kann. Unkontrollierte Replikation und gestörte Reparatur der Doppelstrangbrüche als Folge der BRCA-Mutationen fördern die Entstehung von Krebs.
Für die Entstehung von Brustkrebs sind zwei Mutationen notwendig. Die erste Genveränderung tritt in den BRCA1- oder BRCA2-Genen der Keimzellen auf und wird daher an die Nachkommen weitergegeben (Keimbahnmutation), die das mutierte Gen in allen Körperzellen haben oder nicht haben können (Chance 50 %).
Die Keimbahnmutation allein führt nicht zu einem Tumorwachstum, da in jeder Zelle noch ein normales BRCA1- oder BRCA2-Gen des anderen Elternteils vorhanden ist. Erst wenn in einer Körperzelle auch dieses Gen mutiert ist, entsteht ein Tumor.
Nicht jede Frau, die ein verändertes BRCA1- oder BRCA2-Gen geerbt hat, erkrankt an Brustkrebs. Doch die Wahrscheinlichkeit einer zweiten Mutation ist relativ groß.
Frauen, bei denen eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation nachgewiesen wurde, haben ein lebenslang erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Mamma- bzw. Ovarialkarzinoms.
In einer prospektiven Analyse an 978 BRCA1- und 909 BRCA2-Mutationsträgerinnen wurde ein mittleres Erkrankungsrisiko bis zum 70. Lebensjahr für BRCA1-Mutationsträgerinnen
von 60 % (95 %-KI = 44−75 %) für Brustkrebs und
59 % (95 %-KI = 43−76 %) für Eierstockkrebs gezeigt.
Für BRCA2-Mutationsträgerinnen liegen diese Risiken bei 55 % (95 %-KI = 41−70 %) für Brustkrebs und 16,5 % (95 %-KI = 7,5−34 %) für Eierstockkrebs
Weitere Risikogene für Brustkrebs
20 Jahre nach der Entdeckung der Gene BRCA1 und BRCA2 hat ein internationalen Forscherteam neue genetische Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs entdeckt (Nature Genetics 2015; 47, 373-380).
In der Studie untersuchten die Wissenschaftler genetische Veränderungen im Erbgut von mehr als 120.000 Frauen mit und ohne Brustkrebs und identifiziert 15 neue Gene, die an der Entstehung von erblichem Brustkrebs beteiligt sind.
Inzwischen wurden weitere Gene, darunter solche namens RAD51C und RAD51D, entdeckt. Sie können, unabhängig von den bisher bekannten Genen BRCA1 und BRCA2, erblichen Brust- und Eierstockkrebs auslösen.
BRCA1 und BRCA2 Test, Kosten
Der Test auf BRCA-Mutationen wird aus einer EDTA-Blutprobe (Armvene) durchgeführt. Der Test erfordert keine Biopsie-Entnahme
Die DNA für die Suche nach Mutationen in den BRCA-Genen wird dabei aus weißen Blutzellen gewonnen.
Da es mehr als 450 BRCA1 und mehr als 350 BRCA2 Mutationen, sowie Duplikationen von BRCA gibt, muss das Ergebnis im Zusammenhang mit der Familienanamnese interpretiert werden.
Die genetische Beratung sollte die Bedeutung der Testergebnisse erläutern und zu einer Risikoverringerung beraten. Die Beratung sollte doppelt angeboten werden, vor und nach der Untersuchung.
Die Testergebnisse können bei der Entscheidung helfen, ob weitere Schritte, die der Entwicklung von Brust- oder Eierstockkrebs entgegenwirken können, unternommen werden sollen
Die Untersuchung auf Mutationen im BRCA-Gen ist kostspielig. Der kombinierte BRCA1-BRCA2-Test kostet weniger als 1500 Euro.
Einige Versicherungen werden die Kosten nicht übernehmen. Andere zahlen zwar für die Untersuchung, nutzen das Testergebnis aber für eine Erhöhung der Beiträge oder die Ablehnung einer Deckung.
Die Krankenkassen übernehmen die Kosten nur wenn ein deutlich erhöhtes Risiko einer Erkrankung besteht, zum Beispiel wenn ein nahes Familienmitglied Brustkrebs hat oder hatte.
Brustkrebs BRCA1/2-Gen (BRCA/E) Test wird z.B. im Medizinisches Versorgungszentrum – Labor Ludwigsburg gemacht (Praxis Wernerstraße 33,Tel.: 07141/966-200
Öffnungszeiten: Mo -Fr 7.30 – 11 Uhr, Mittwochnachmittag 16 – 17.30 Uhr).
Der Test kann von jedem Arzt in ein dafür spezialisiertes Labor gesendet werden. Viele der Tests auf BRCA-Mutationen werden in Forschungszentren bearbeitet. Das Ergebnis erfolgt wenige Wochen bis 2 Monate später
Ein Gentest für die Risikoberechnung einer Krebserkrankung ist nicht zwangsläufig eine Kassenleistung. Die Zeitschrift “Stiftung Warentest” berichtet in der Ausgabe 08/2013 über ein Urteil des Landgerichtes Stuttgart (Az. 13 S 131/12).
Möchte eine Privatpatientin einen Gentest durchführen, da in ihrer Familie schon mehrere Menschen an Krebs erkrankt sind, übernimmt die Krankenversicherung nicht automatisch die Kosten. Laut dem Landgericht Stuttgart gehört der Gentest weder zu den Heilbehandlungen noch zu den Vorsorgeuntersuchungen.
Nach Angaben des Gerichtes dient der Test nur der Einschätzung des Risikos für eine spätere Krebserkrankung. Patientinnen, die einen solchen Test durchführen lassen wollen, sollten sich vorher mit ihrem Versicherer absprechen. Einige Versicherungen übernehmen laut “Stiftung Warentest” die Kosten, andere hingegen nicht.
Als sinnvoll wird der Test von Krankenkassen angesehen, wenn mindestens eine der folgenden Kriterien solle zutreffend sind:
- mindestens zwei Frauen in der Familie sind oder waren an Brustkrebs erkrankt, davon mindestens eine vor dem 51. Lebensjahr
- drei Frauen mit Brustkrebs in der Familie (unabhängig vom Erkrankungsalter)
- eine Erkrankung in der Familie mit einseitigem Brustkrebs und einem Erkrankungsalter vor dem 31. Lebensjahr
- ein Fall von beidseitigem Brustkrebs in der Familie, wobei die erste Erkrankung im Alter von 41 Jahren oder früher aufgetreten ist
- ein Fall von Eierstockkrebs in der Familie, wenn die Erkrankung vor dem 41. Lebensjahr aufgetreten ist
- ein Fall in der Familie mit Brust- und Eierstockkrebs
- zwei oder mehr Fälle von Eierstockkrebs in der Familie.
Bei einem positiven BRCA-Test werden zusätzliche Untersuchungen (z.B. Mammographie) oder Behandlungen (z.B. Tamoxifen oder operative Entfernung der Eierstöcke oder der Brust) durchgeführt.
Forschungen zeigen, dass von je 1000 untersuchten Frauen mit einem positiven Testergebnis 330 bis 423 im Alter von 50 Jahren Brustkrebs und 70 bis 90 Frauen Ovarialkrebs entwickeln. Das Risiko steigt mit zunehmendem Alter.
Von je 1000 untersuchten Frauen mit negativem Testergebnis 12 bis 45 im Alter von 50 Jahren Brustkrebs und 3 bis 4 Frauen Ovarialkrebs entwickeln. Das Risiko steigt mit dem Alter.
Prophylaktische Entfernung des Brustdrüsen, Eierstöcke, Eileiter
Umfangreiche Studiendaten belegen, dass durch die prophylaktische Entfernung des Brustdrüsen- und Eierstock-/Eileitergewebes das Krebserkrankungsrisiko und die Gesamtsterblichkeit von BRCA-Mutationsträgerinnen massiv gesenkt werden können.
Gleiche Überlebenschance unabhängig von BRCA-Mutation
Britische Forscher haben in einer prospektiven Studie beobachtet, dass Brustkrebspatientinnen mit BRCA-Mutation haben nach OP und Chemotherapie dieselben Überlebenschancen wie Brustkrebspatientinnen ohne diese Mutation.
Die Studie lief von 2000 bis 2008 lief und die Ergebnisse wurden von den Wissenschaftler um Ellen R. Copson und Tom C. Maishman und von der Universität Southampton im Fachjournal «The Lancet Oncology veröffentlicht.
